上海GMP純化水設備解讀:熱原/內毒素的處置滅活法與分離法
1吸附法 吸附法可以有效地去除熱原,常用的吸附資料有活性炭、陰離子交換樹脂、硫酸鋇、石棉等。美國藥典收載了活性炭、大分子陰離子交換樹脂去除熱原的方法,純化水制備工藝中,活性炭吸附是去除熱原常采用的方法,通常要與薄膜過濾器聯合使用,以防止活性炭進入下道工序;若原水中細菌內毒素污染水平較低時,使用大分子陰離子交換樹脂去除熱原的方法比較適用。
2膜分離法 超濾、微孔膜過濾和反滲透均屬于膜分離技術,之間各有分工,但并不存在明顯的界限,超濾膜孔徑大的一端與微孔濾膜相重疊,孔徑小的一端與反滲透相重疊。美國藥典與日本藥典將反滲透與超濾結合的方法作為注射用水的法定生產方法,同時,歐盟藥典已通過決議允許膜過濾法應用于注射用水的制備,并將于2017年4月開始正式實施,意味著膜分離技術在去除熱原方面的幼稚。反滲透、超濾、微孔膜過濾有其相似之處,都是壓差的驅動下,利用膜的特定性能將水中離子、分子、膠體、熱原、微生物等微粒分離,但它分離的機理及對象有所不同上海GMP純化水設備。
反滲透膜的孔徑小,按其阻滯污染物(包括熱原)分子量大小計,一般在100200之間。由于熱原的分子量在50000以上,其直徑大小一般在150μm之間,因此能被有效去除。反滲透膜只允許1nm以下的無機離子為其主要分離對象,故有良好的除鹽作用,而超濾、微孔膜過濾并無除鹽性能。
微孔膜過濾有某種去除熱原的功效,利用篩分、靜電吸附和架橋原理攔截直徑比較大的那一局部熱原物質,應當指出,這種去除是很不完全的直徑比較小的熱原物質會通過0.22μm微孔濾膜,微小的熱原可以透過0.025μm濾膜,小的熱原體甚至可以穿透所有的微孔濾膜。由于熱原分子量越大,致熱作用就越強,因此利用微孔濾膜進行除菌過濾時,客觀上可能會起到某些截留熱原的積極作用,但它不能作為去除熱原的可靠方法而單獨使用,因此,企業需要在生產過程中控制細菌內毒素指標符合藥典的限定要求。
從非勻質超濾膜電子掃描圖可以看到超濾的過濾介質具有類似篩網的結構,而過濾僅發生在濾膜的外表。與反滲透不同,超濾主要靠機械法分離內毒素,超濾過程同時發生三種情況:分離物被吸附滯留、被阻塞或被截留在膜的外表并實現篩分。超濾膜的孔徑大致在0.0051μm之間,細菌的大小在0.2800μm之間,因此用超濾膜可去除細菌。然而,對人體致熱原效應的熱原分子量為80萬~100萬,自然存在熱原群體是一個混合體,小的一端僅為13μm因此,用以截留熱原的超濾膜的分子量級需達到1萬~8萬方能有效去除熱原。超濾與微孔過濾的方式不同,微孔膜過濾為靜態過濾,將溶液攪拌,以消除濃差極化層,超濾則為動態過濾,濾膜外表不時受到流動溶液的沖刷,故不易形成濃差極化層。
3蒸餾法 由于細菌內毒素不具有揮發性,蒸餾法一直是制備注射用水有效、與普及的方法,蒸餾是采用氣液相變法和物理分離法的原理對原料水進行化學和微生物純化的工藝過程,通過蒸餾法至少能減少原料水中2-3個log級別的內毒素含量,設計的蒸餾水機可以達到3-4個log級別的內毒素去除能力。
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